Si parla molto, oggi, di terapia personalizzata nella cura dei tumori, ossia di un trattamento in grado di rispondere alle esigenze specifiche di ciascun paziente, in modo da ottimizzare l’efficacia dell’intervento e minimizzare gli effetti collaterali. Tale approccio è utile in particolare nei tumori infantili, perché i pazienti sono in fase di crescita e qualsiasi intervento può influire sullo sviluppo biologico e psicologico.

Nel campo della neuro-oncologia infantile, il medulloblastoma è una forma di tumore maligno molto diffuso che si sviluppa a partire da cellule poco specializzate presenti nella parte più profonda del cervelletto, un organo dei sistema nervoso centrale posto dietro al cervello e che, tra le diverse funzioni, controlla l’equilibrio e il coordinamento dei movimenti fini del nostro corpo. Il medulloblastoma rappresenta il 10-20% circa dei tumori cerebrali infantili. L’incidenza annua di questa forma tumorale è di 5-10 milioni di nuovi casi in bambini di età tra 0-14 anni, con un picco intorno ai 5 anni ed una frequenza nei maschi di quasi il doppio rispetto alle femmine. Nell’adulto, invece, il medulloblastoma interessa il 2% delle diagnosi tumorali e viene pertanto classificato tra le forme rare.

Data la sua localizzazione anatomica, il medulloblastoma ha una elevata tendenza ad espandersi formando metastasi nel resto del sistema nervoso centrale, in particolare attraverso il contatto con il liquido cefalorachidiano in cui le parti nervose sono immerse per essere protette dagli urti con le ossa e tramite le meningi, membrane  che le avvolgono con funzioni protettive e nutritive. Nell’adulto, invece, il medulloblastoma insorge nel 2% e viene classificato tra le forme rare. I sintomi più comuni sono mal di testa al mattino, nausea, seri episodi di vomito, confusione e sdoppiamento della vista. La disabilità più evidente e causata dalla presenza del tumore è la camminata instabile  e una certa insicurezza nel tenere le cose.

Le cause dell’insorgenza del medulloblastoma non sono ancora chiare. Il tumore sembrerebbe essere associato ad alterazioni della normale struttura dei cromosomi (i portatori dell’intero corredo di geni di un individuo), in particolare alla perdita di un pezzo del cromosoma 17, già coinvolto nell’eziologia del Parkinson, che avverrebbe durante lo sviluppo neonatale del bambino. Alcuni agenti virali o ambientali potrebbero avere effetti negativi sullo sviluppo del feto e concorrere alla comparsa del medulloblastoma, ma queste teorie sono ancora in fase di studio.

Il trattamento del medulloblastoma prevede un primo intervento chirurgico per asportare il tumore e cicli di radioterapia e chemioterapia. Circa il 75% dei bambini affetti da medulloblastoma sopravvive dopo il trattamento, ma gli effetti collaterali delle cure possono essere gravi, comportare deficit cognitivi, disturbi endocrini e lo sviluppo di altre forme di tumori più in là nella vita. Per questo, una terapia mirata e personalizzata sempre più  necessaria.

I passi della ricerca verso la personalizzazione della cura del medulloblastoma

Il trattamento personalizzato è un approccio terapeutico che considera non soltanto i dati clinici del paziente e lo stadio del tumore, che aiutano a predire il suo decorso, ma anche le sue caratteristiche genetiche, i suoi desideri, gli obiettivi e la storia della sua famiglia. L’originalità dell’approccio si basa sulla realizzazione di una carta d’identità molecolare che permette di individualizzare le migliori strategie terapeutiche per poter massimizzare l’efficacia, evitare inutili tossicità e migliorare la qualità di vita del paziente, riconosciuto come individuo unico.

Alla fine degli anni ’60, prima dell’arrivo delle nuove tecnologie di scanning radiologiche, il medulloblastoma e qualsiasi altra forma di tumore  venivano classificati dal medico in base all’osservazione visiva delle dimensioni della massa tumorale o della presenza/estensione delle metastasi. Allora si pensava che il medulloblastoma rappresentasse un’unica forma di tumore e ,di conseguenza, ciascun paziente veniva trattato con un’unica cura. Oggi, in realtà, i passi della medicina e della tecnologia al servizio della scienza hanno permesso di ottenere esami diagnostici più dettagliati e dell’ordine del microscopico per una migliore identificazione delle diverse tipologie di tumori che colpiscono uno stesso organo.

Recenti studi infatti dimostrano che il medulloblastoma “si fa in quattro”. Il Dott. Northcott del Toronto Hospital for Sick Children e colleghi hanno analizzato 103 campioni di medulloblastoma con la combinazione di tecniche innovative nel campo della genetica e della bioinformatica, trovando la presenza di quattro diversi sottotipi del tumore, alcuni più severi di altri, classificati in base alle diverse alterazioni delle molecole implicate nella formazione e nelle funzioni del cervelletto (WNT, SHH, gruppo C e gruppo D). Nel lavoro, pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology, gli autori sottolineano come ciascuno di questi sottotipi sia accompagnato da un particolare condizione demografica, da un certo risultato all’esame del tessuto tumorale, dallo stato metastatico e dal numero di alterazioni del DNA riscontrate nelle cellule del campione. Lo studio è stato condotto all’interno di un ampio progetto internazionale, tutt’ora in corso, chiamato Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium (MAGIC) e che, attraverso l’analisi di campioni provenienti dai 4 sottotipi di medulloblastoma, ha l’obbiettivo di sviluppare biomarcatori affidabili: molecole in grado di etichettare le forme tumorali per migliorare la loro identificazione per il trattamento negli studi clinici. “Invece di spendere 15 anni e un miliardo di dollari per sviluppare un nuovo farmaco, speriamo di essere in grado di accorciare il processo, fare uso di farmaci che sono già disponibili, già testati e quindi migliorare il risultato per i nostri figli,” dichiara il dott.Michael Taylor, coautore dello studio e intervistato in previsione dell’uscita di un prossimo lavoro di sequenziamento genico condotto specificatamente sul sottotipo WNT.

Risultati promettenti giungono anche dal convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), tenutosi a Chicago il 5-10 giugno di quest’anno. La ricerca rivolta al sequenziamento del genoma di cellule appartenenti a diversi sottogruppi di medulloblastoma, condotta da Giles Robinson del St.Jude Children’s Research Hospital di Menphis in collaborazione con la Washington University, ha portato alla luce nuove mutazioni in grado di spiegare alcuni aspetti patologici di queste forme e a disporre di nuovi bersagli di cura. I risultati esposti al convegno hanno insignito Robinson del  premio James B.Nachman ASCO Junior Faculty Award in Pediatric Oncology. “il medulloblastoma è una malattia affascinante e frustrante al tempo stesso, perchè i tumori sono variabili e rispondono alla terapia in modo imprevedibile”, osserva Robinson. “Negli ultimi anni, grazie al progresso della scienza e della tecnologia, molti ricercatori e gruppi di neuro-oncologia pediatrica hanno trovato differenze molecolari all’interno di questi tumori in grado di spiegare questa eterogeneità, permettendo di dividere il neuroblastoma in diversi sottogruppi più prevedibili che possono potenzialmente essere trattati con una terapia personalizzata”.

Conoscere il medulloblastoma “da dentro”

Comprendere quale gene, e la molecola da esso prodotta, sia alterato in una malattia è alla base dello sviluppo delle terapie mirate. Riguardo al medulloblastoma, uno studio condotto da Wechsler-Reya e Yanxin Pei della Sandford-Burnham Medical Research Institute, in California, pubblicato sulla rivista internazionale Cancer Cell aggiunge un passo importante verso la personalizzazione della terapia mirata a una specifica forma di questo tumore. Reya, Pei e colleghi hanno inizialmente ottenuto in laboratorio un modello sperimentale in grado di riprodurre il sottotipo più letale di medulloblastoma, quello provocato da una elevata espressione della proteina MYC, attraverso l’iperespressione di questo gene e l’inibizione di un suo antagonista,  il gene p53, che innesca un meccanismo di autodistruzione della cellula stessa. Una volta indotto il tumore a crescere, i ricercatori hanno quindi sequenziato i geni espressi nelle cellule tumorali e hanno trovato un aumento del numero di geni attivati da un enzima chiamato fosfoinositolo-3 kinasi (PI3-kinasi), molto attiva nelle cellule tumorali che lo utilizzano per rimanere vive.

A questo punto, il passo successivo è stato quello di testare l’effetto degli inibitori della PI-3kinasi sul tumore, attraverso la loro somministrazione nel modello sperimentale, con il risultato di una diminuzione della massa tumorale. “Abbiamo così scoperto che gli inibitori della PI3-kinasi aumentano significativamente la sopravvivenza nei modelli sperimentali”, ha affermato Pei. “Ovviamente ci sono molti passi da fare tra lo screening di farmaci in laboratorio e la somministrazione dei farmaci nei pazienti”, aggiunge Wechsler-Reya “ma alcuni passi possono essere accorciati se si usano farmaci già in trial o in uso per altre malattie”. Gli inibitori di PI-3kinasi sono, infatti, farmaci già in uso in trial clinici per il trattamento di molti altri tipi di tumori.

Le strutture dedicate alla farmaco-genetica del medulloblastoma in Italia

Lo sviluppo di una terapia personalizzata, basata sull’analisi delle mutazioni genetiche che causano il tumore, richiede la reperibilità di un elevato numero di campioni e il confronto dei risultati che può  eessere sostenuto dalla collaborazione di più centri specializzati sul territorio, sia esso internazionale che nazionale. In Italia, in particolare, è stato condotto dal 2005 al 2010 un progetto interregionale pediatrico per lo studio del medulloblastoma che coinvolge il Ceinge-Biotecnologie avanzate di Napoli, i laboratori di Oncoematologia Pediatrica del Policlinico universitario Sant’Orsola-Malpighi di Bologna, l’Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova e il Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica dell’Università di Padova. Anche qui, la ricerca si è rivolta all’identificazione dei geni che caratterizzano l’aggressività e l’incurabilità del medulloblastoma. Tra i risultati raggiunti, è stata identificata un’alterazione cromosomica caratteristica della forma più aggressiva di questo tumore, presente nel 44% dei casi e che indica una loro necessità di intensificazione del trattamento.

Questi centri sono stati finanziati dall’Associazione Italiana sulla Ricerca sul Cancro (AIRC), che ha deciso di prendersi carico dei piccoli malati di tumore al sistema nervoso centrale creando una task force scientifica che portasse avanti un programma di ricerca con lo scopo di migliorare significativamente il trattamento di questi bambini. Il progetto è stato condotto in parallelo al lavoro di un altro gruppo di ricerca sull’ependimoma e ad entrambi hanno afferito complessivamente 12 unità operative, guidate da un responsabile di progetto, in cui lavorano i più importanti ricercatori italiani di oncologia pediatrica situati in nove diverse regioni (Campania, Emilia Romagna, Friuli, Lazio, Liguria, Lombardia, Piemonte, Toscana e Veneto). Ancora a Genova, presso il Dipartimento di Medicina Interna e Specialità mediche della IRCCS Azienda Osperaliera Universitaria S.Martino, e presente un laboratorio specializzato nella diagnosi molecolare del medulloblastoma attraverso l’analisi del gene SUFU, che produce di una componente della proteina sonic hedgeog coinvolta nel sottotipo SHH di medulloblastoma. La presenza di una mutazione del gene SUFU sembrerebbe, infatti, predisporre alla insorgenza del medulloblastoma in bambini di età inferiore a 3 anni dalla diagnosi.

Il coinvolgimento di SUFU è stato recentemente riconfermato in uno studio condotto presso l’Istituto Gustave Roussy di Villejuif, in Francia, pubblicato sulla rivista internazionale Journal of Clinical Oncology. In questo studio, Laurence Brugières e colleghi hanno cercato di esaminare la prevalenza della mutazione SUFU in  131 pazienti non selezionati e in cura per il medulloblastoma tra il 1972 e il 2009, conducendo una completa analisi della mutazione del gene presso l’Istituto francese. Tutte e otto le mutazioni di SUFU sono state identificate nei bambini di età più giovane di 3 anni al momento della diagnosi e con una tipologia di tumore affine a quella classificata come SHH. I risultati hanno spinto, quindi, i ricercatori a” raccomandare test genetici per tutti i bambini affetti da sonic hedgehog-driven medulloblastoma prima di questa età di esordio”.

La nuova scoperta, che lega una particolare mutazione a un sottotipo di tumore e a un dato demografico come l’età di insorgenza, aggiungono un ulteriore differenziazione tra i diversi percorsi di trattamento da intraprendere combattere il medulloblastoma in modo efficace considerando ciascun paziente come caso a sè. Questo è l’obiettivo della terapia personalizzata nella lotta ai tumori: un po’ come cercare, per analogia, di far crescere forte una pianta considerando l’esposizione al sole e il numero di foglie di ciascun ramo.

Alessandra Gilardini, Ph.D.
Biologo, Ph.D. in Neuroscienze

Silvia Rossi
Dottoranda, Université Paris 10
oltreilcancro.it

Referenze

1. Tumori cerebrali. Basi Scientifiche per Linee Guida in ambito clinico per le diverse patologie oncologiche. Ministero della Salute. http://www.iss.it/lgac/docu/cont.php?id=67&tipo=32&lang=1
2. Medulloblastoma. Orphanet. The portal for rare diseases and orphan drugs. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=3751&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=medulloblastoma&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Medulloblastoma&title=Medulloblastoma&search=Disease_Search_Simple
3. Tumori cerebrali. Basi Scientifiche per Linee Guida in ambito clinico per le diverse patologie oncologiche. Ministero della Salute. http://www.iss.it/lgac/docu/cont.php?id=67&tipo=32&lang=1
4. Pei Y, et al. An Animal Model of MYC-Driven Medulloblastoma. Cancer Cell 21, 155–167, February 14, 2012
5. Northcott PA, et al. Medulloblastoma Comprises Four Distinct Molecular Variants. J Clin Oncol 2011;29:1408-1414.
6. Progetto MAGIC. http://www.bcgsc.ca/project/magic/
7. Brugières L, et al.High Frequency of Germline SUFU Mutations in Children With Desmoplastic/Nodular Medulloblastoma Younger Than 3 Years of Age. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2087-93. Epub 2012 Apr 16.