Invecchiamento, declino cognitivo reversibile?

Far regredire in pochi giorni, con un farmaco, il declino cognitivo legato all’invecchiamento… Questo promettono i ricercatori dell’Università della California di San Francisco (UCSF).

Guidato dalla nostra Susanna Rosi (nella foto), docente di neurochirurgia e scienze della riabilitazione alla UCSF, il team italo-americano ha dimostrato per la prima volta – sui topi – l’efficacia in questo contesto di un farmaco inibitore della “risposta integrata allo stress” (ISR).

ISRIB – questo il nome del composto, da “ISR InhiBitor” – aveva già dato prova in studi condotti tra il 2013 e il 2018 (vedi reference in calce all’articolo) di poter ripristinare la memoria dopo traumi cranici, di prevenire la perdita di udito, di essere utile in alcuni tipi di cancro alla prostata, nonché nel potenziamento cognitivo in animali sani.

“I rapidi effetti di ISRIB – dice la ricercatrice toscana – suggeriscono che una componente significativa del declino cognitivo legato all’invecchiamento possa essere causata da una sorta di blocco fisiologico reversibile, piuttosto che da un degrado permanente”.

“I dati mostrano che il cervello dell’anziano non perderebbe definitivamente le sue abilità cognitive: queste risorse sarebbero ancora disponibili, ma bloccate da un circolo vizioso di stress cellulare”, aggiunge Peter Walter, docente al dipartimento di biochimica della UCSF.

In una nota stampa diffusa in queste ore gli americani già immaginano un possibile “riavvio della macchina di produzione delle proteine nelle cellule” quale chiave di volta di futuri trattamenti dell’invecchiamento patologico e dei disturbi ad esso collegati.

“In realtà – spiegano Rosi e colleghi – ISR è un meccanismo di difesa critico: la sua funzione è infatti quella di monitorare la qualità della produzione di proteine, estirpando le cellule malfunzionanti; ma quando resta attivo in modo improprio può dare luogo a serie difficoltà, facendo paradossalmente perdere alle cellule la capacità di svolgere le loro regolari funzioni”.

Pubblicato oggi su eLife (Krukowski K et al., 2020) lo studio di UCSF si è focalizzato sull’ippocampo, struttura nevralgica dell’apprendimento e dei sistemi di memoria. I risultati hanno lasciato increduli i ricercatori, perché a sole 24 ore dall’assunzione di una dose di ISRIB le abilità cognitive dei topi di laboratorio sono sembrate migliorare in modo significativo.

Nelle loro parole: “I comuni segni dell’invecchiamento neuronale sono scomparsi letteralmente dall’oggi al domani: la risposta elettrica alla stimolazione è ritornata normale, le cellule hanno mostrato una maggiore connettività, con la formazione di nuove connessioni stabili, proprio come succede nei cervelli dei topi giovani”.

L’attenzione alla risposta integrata allo stress e a come possa diventare fattore critico anche negli eventi patologici non è nuova, come dicevamo, specialmente in quel di UCSF: sempre Walter, insieme a colleghi del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas, aveva condotto al proposito una ampia review della letteratura, che ha visto la pubblicazione sulla prestigiosa rivista Science nell’aprile di quest’anno (Costa-Mattioli M et al., 2020).

Dalla rassegna critica è emerso il coinvolgimento “dell’attivazione cronica di ISR e del conseguente blocco della produzione di proteine” in malattie come l’Alzheimer, la demenza frontotemporale, la sclerosi laterale amiotrofica, la sclerosi multipla, il Parkinson, la malattia da prioni e altre condizioni che interessano un’ampia fetta della popolazione mondiale.

Il nuovo paradigma apre dunque tante speranze. Per questo i fondi non sono mancati… Tra i finanziatori, infatti, vediamo enti potenti come il National Institutes of Health (NIH), il National Institute on Aging (NIA), il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), l’Howard Hughes Medical Institute (HHMI) e via di questo passo.

References

  1. Chou A, Krukowski K, Jopson T, et al. Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS. Published online July 6, 2017. doi:10.1073/pnas.1707661114
  2. Costa-Mattioli M, Walter P. The integrated stress response: From mechanism to disease. Science. 2020;368(6489). doi:10.1126/science.aat5314
  3. Krukowski K, Nolan A, Frias ES, et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. Kapahi P, ed. eLife. 2020;9:e62048. doi:10.7554/eLife.62048
  4. Li J, Akil O, Rouse SL, et al. Deletion of Tmtc4 activates the unfolded protein response and causes postnatal hearing loss. J Clin Invest. 2018;128(11):5150-5162. doi:10.1172/JCI97498
  5. Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. Ron D, ed. eLife. 2013;2:e00498. doi:10.7554/eLife.00498

Nell’immagine: Susanna Rosi, Ph.D.; fotografia di Susan Merrel (UCSF)

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