Esistono linee guida per il trattamento del dolore neuropatico persistente (DNP) cui bisognerebbe guardare con molta attenzione… Questo perché il trattamento del DNP è difficile data la varietà di eziologie, meccanismi causali e sintomi che lo caratterizzano; inoltre i farmaci disponibili sono numerosi, con diversi meccanismi d’azione e differenti livelli di potenziale efficacia e tollerabilità.

Il Centro per la valutazione dell’efficacia dell’assistenza sanitaria (CeVEAS) di Modena ha recentemente pubblicato un “pacchetto informativo per una riflessione critica sui trattamenti farmacologici del DNP, attraverso il confronto tra linee guida internazionali e l’analisi delle principali evidenze disponibili” [1].

È il caso di ricordare che il dolore neuropatico può essere causato da lesioni o disfunzioni primarie dei sistemi preposti alla percezione o alla trasmissione della sensazione dolorosa, e che tali lesioni sono provocate da malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale o periferico. È altrettanto utile ricordare che per dolore neuropatico cronico o persistente si intende un dolore continuo presente da oltre 3 mesi [2].

Quanto alle forme di DNP più comuni nella pratica clinica, queste sono la polineuropatia diabetica, la nevralgia post-erpetica e la nevralgia trigeminale.

• Polineuropatia diabetica. La polineuropatia compare in circa il 40% dei diabetici, il 10-20% dei quali accusa dolore cronico [3]. La genesi è complessa, sia dismetabolica sia vasculopatica.
• Nevralgia post-erpetica. La nevralgia post-erpetica è una complicanza dell’herpes zoster la cui frequenza aumenta con l’età: dopo un episodio di herpes zoster colpisce circa il 70% dei pazienti di oltre 70 anni, mentre è rara nei bambini [4].
• Nevralgia trigeminale. La forma idiopatica è la più comune, con una prevalenza di 10-20 casi/100.000 nella popolazione generale [5]. Si può associare alla sclerosi multipla con una prevalenza del 6,3% [6].

Due sono le linee guida sul trattamento del DNP pubblicate dopo il 2006. La prima è quella del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), focalizzata sulla gestione del DNP in medicina generale e in ambiente non specialistico, ed è sponsorizzata dal governo britannico [7]. La seconda è quella della Canadian Pain Society, con impostazione anche specialistica, sponsorizzata da una nota azienda farmaceutica [8]. Entrambe hanno un’importante limitazione, in quanto hanno considerato solo gli studi pubblicati, quando è noto che almeno due studi sul pregabalin e dieci sul gabapentin con risultati negativi non sono stati pubblicati [9,10].

In ogni caso dalle linee guida si evince che:

• entrambe concordano che gli antidepressivi triciclici (in particolare l’amitriptilina) e gli anticonvulsivanti (in particolare gabapentin e pregabalin) sono i farmaci di prima scelta nel trattamento del DNP; la duloxetina è raccomandata nelle linee guida NICE come farmaco di prima scelta nella polineuropatia diabetica;
• in caso di inefficienza o intolleranza, tutti i farmaci di prima scelta sono sostituibili o associabili tra loro, con l’eccezione dell’associazione duloxetina – antidepressivo triciclico;
• gli oppioidi rappresentano la terza scelta nel trattamento del DNP.

Anche in Italia è possibile utilizzare l’amitriptilina nel trattamento del DNP grazie a un’estensione dell’indicazione effettuata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), in base alle prove scientifiche disponibili e all’uso consolidato. Infatti, complessivamente, gli antidepressivi triciclici si sono mostrati significativamente superiori al placebo; di contro, gli eventi avversi sono relativamente frequenti, soprattutto la sonnolenza e la xerostomia: ogni 14 pazienti trattati bisogna aspettarsi una sospensione del trattamento per il verificarsi di eventi avversi, in una metà dei casi, appunto, la xerostomia. Quanto alla duloxetina, è l’unico antidepressivo SNRI a possedere l’indicazione registrata nel trattamento del DNP in adulti diabetici e, come si è detto sopra, viene raccomandata dalle linee guida NICE come farmaco di prima scelta in pazienti con polineuropatia diabetica. Anche per gli antidepressivi SNRI, gli eventi avversi sono relativamente frequenti, soprattutto il senso di disequilibrio.

Un ampio discorso a parte meriterebbero il gabapentin e il pregabalin. Rimandando alla pubblicazione CeVEAS per un’analisi approfondita, ci si limiterà qui a ricordare che dagli studi pubblicati su questi due farmaci emerge per entrambi un’efficacia clinica limitata, rispetto alla quale anche la tollerabilità è ridotta. Dalla metanalisi da cui è stata sviluppata la linea guida NICE, che considera cumulativamente tutti i tipi di dolore neuropatico, risulta che bisogna trattare mediamente da 5 a 8 pazienti affinché l’intensità del dolore si dimezzi in uno di essi e che in media un paziente ogni 12-14 trattati sospende il trattamento per eventi avversi. Infine, quanto agli oppioidi, raccomandati dalle linee guida in terza scelta dopo un fallimento terapeutico con antidepressivi, gabapentin o pregabalin, il farmaco di riferimento è il tramadolo, che possiede indicazioni registrate nel DNP di qualsiasi natura.

Occorre dire che gli studi pubblicati in merito sono pochi, tutti vs placebo, di qualità metodologica modesta, con casistiche poco numerose, e che sono frequenti le sospensioni della terapia per il verificarsi di eventi avversi.

Referecnes:

1. Nonino F, Formoso G, Magrin N, Marata AM. Dolore neuropatico persistente. Farmaci disponibili e prove scientifiche. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2010; 2: 1-8.
2. The British Pain Society. Useful definition and glossary. Disponibile al sito: http://britishpainsociety.org/patient_def_glossary.htm
3. Raskin J et al. Double-Blind Randomized Muticenter Trial Comparing Duloxetine with Placebo in the management of Diabetic Peripheral Neuropatic Pain. Pain Med 2005; 6: 346-56.
4. Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia-pathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med 1996; 335(1): 32-42.
5. Manzoni G, Torelli P. Epidemiology of typical and atypical craniofacial neuralgias. Neurol Sci 2005; 26 Suppl 2: s65-7.
6. Putzki N et al. Prevalence of migrain, tension-type headache and trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009; 16: 262-7.
7. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); Centre for Clinical Practice. “Neuropatic pain. The pharmacological management of neuropatic pain in adults in non-specialist settings”. 2010. Disponibile al sito: http://guidance.nice.org.uk/CG96.
8. Moulin D et al. Pharmacological management of chronic neuropatic pain – Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society (CPS). Pain Res Manag 2007; 12(1): 13-21.
9. Common Drug Review. Canadian expert Drug Advisory Committee. Pregabalin resubmission. Disponibile al sito: http://cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Lyrica%20Resubmission_September_25-2009.pdf
10. Dickersin K. Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar disorders, nociceptive pain, and neuropatic pain. 2008. Disponibile al sito: http://www.prescriptionaccess.org/docs/neurontin_exhO.pdf

Tiziano Cornegliani, MD