Il cervello Ansioso

Il cervello Ansioso.Con l’articolo di Lucio Tremolizzo sul “Cervello Ansioso” prende il via l’iniziativa di BrainFactor per la Settimana del cervello (12-18/3/2012) “L’Alfabeto del cervello”, patrocinata anche quest’anno da Dana Foundation e realizzata in collaborazione con la Società Italiana di Neurologia (SIN) e con il Dipartimento di Neuroscienze e Tecnologie Biomediche (DNTB) dell’Università di Milano Bicocca.

Cristina è una ragazza come tutte le altre; ha 28 anni e lavora all’università facendo un dottorato di ricerca. Da quando ha iniziato il suo progetto di ricerca, però, ha ripreso a fumare 20 sigarette al giorno e non dorme più bene. “Mi sento molto nervosa, non ho pazienza. Non riesco a rilassarmi. Spesso sento una sensazione di inquietudine e mi sembra di non riuscire più a prendere delle decisioni concrete”. Cristina è affetta da un disturbo d’ansia e la sua qualità di vita si è deteriorata notevolmente nell’ultimo periodo, nonostante, su sua stessa ammissione, “…ci sono stati una serie di cambiamenti positivi: uno stipendio, la vita insieme con il fidanzato, una macchina nuova”.

Nonostante la sua concretezza, l’ansia è spesso definita (vagamente) come uno stato psichico, in genere cosciente, caratterizzato dall’esperire una sensazione di paura, anche molto intensa in presenza o meno di uno stimolo individuabile facilmente da parte di un osservatore esterno o da parte del soggetto stesso. Addirittura, in chiave Darwinista l’ansia, come schema comportamentale messo in atto dal soggetto, potrebbe giocare un ruolo nel mantenerlo pronto di fronte alle avversità (molto spesso meramente potenziali) incontrate nell’ambiente.

Il cervello ansioso e, per i seguaci del dualismo, la mente ansiosa, come quelli di Cristina, hanno da sempre acceso la fantasia dei ricercatori che si contrappongono sull’eterno dilemma dell’altro classico dualismo: “nature versus nurture”. E di fronte a una sfida di questo calibro non stupisce che alcuni scienziati abbiano sfoderato una vera e propria pazienza titanica.

Precisamente, Schwartz e colleghi, lavorando tra il Massachusetts General Hospital e Harvard, hanno pubblicato diversi lavori dove mettono in relazione specifiche differenze strutturali cerebrali, come ad esempio, quella dello spessore della corteccia cerebrale orbitofrontale misurata alla risonanza magnetica (effettuata su soggetti adulti), rispetto al comportamento di risposta agli stimoli nuovi che gli stessi soggetti avevano quando erano in fasce (a 4 mesi di età). Nello specifico, identificano un pattern comportamentale che chiamano high reactive, caratterizzato da una intensa attività motoria e pianti molto forti dopo la presentazione di stimoli non familiari al bimbo, e un pattern complementare, che definiscono invece, low reactive. Questo dato rappresenta probabilmente una delle prime dimostrazioni che, nell’uomo, la modalità di risposta agli stimoli in età neonatale potrebbe essere associata a modificazioni dell’architettura della corteccia cerebrale in età adulta. Le possibili implicazioni per una maggiore comprensione dei disturbi d’ansia e dell’umore sono veramente eccezionali. Infatti, questi endofenotipi, o fenotipi intermedi tra geni e presentazione clinica nelle malattie complesse, quali il già citato spessore della corteccia orbitofrontale o la reattività (amigdaloidea) a volti non familiari, in un altro lavoro dello stesso gruppo, sottolineano il ruolo di primo piano che il background genetico potrebbe giocare, sempre interagendo con l’ambiente, per esempio, nei disturbi d’ansia.

Da un approccio riduzionista all’altro è giocoforza domandarsi che cosa si possa osservare e studiare nei modelli animali di queste malattie. I comportamenti di tipo ansioso vengono attentamente ricercati nel roditore in vari laboratori in tutto il mondo, portando alla caratterizzazione di veri e propri modelli su cui testare nuovi approcci di trattamento. L’open field test, ideato da Hall e Ballachey nel 1932 è un classico esempio di test comunemente utilizzato per ricreare nel topo comportamenti di tipo ansioso. Brevemente, misura l’attività locomotoria e la tendenza del roditore all’esplorazione in campo aperto rispetto alla tendenza a camminare lungo le pareti dell’arena (tigmotassi). Un altro test spesso utilizzato per la sua semplicità e che presenta, in molti modelli animali murini di disturbi d’ansia, delle analoghe validità (predittiva, di facciata e di costrutto) è l’elevated plus maze, un test in cui l’animale viene messo in una struttura a forma di croce greca, con due braccia completamente aperte e due racchiuse tra pareti, elevata di 50 cm circa rispetto al suolo. Anche in questo caso viene sfruttato il comportamento naturale della tigmotassi, cioè di tendenza all’evitamento degli spazi aperti da parte di questi animali. È chiaro che la lettura della tigmotassi come un correlato d’ansia non può avere un valore traslazionale assoluto rispetto all’uomo, tanto per incominciare perché si tratta di un comportamento costantemente messo in atto dal roditore per sopravvivere in un ambiente dove si trova circondato dai pericoli. Forse, dunque, tratte le debite conclusioni, un vero e proprio topo ansioso non esiste ma un approccio riduzionista di questo tipo potrebbe essere utile per ottenere dei dati sulla potenziale efficacia di nuovi composti farmacologici, facilitando così lo sviluppo di nuove idee e concetti.

Spesso, infatti, è proprio dallo studio dei meccanismi di azione dei nuovi (e dei vecchi) farmaci che emergono degli spunti fondamentali per la comprensione del nostro cervello. Ciò vale sicuramente anche per i disturbi d’ansia. Un esempio interessante in questo senso è quello delle benzodiazepine, sicuramente da annoverarsi tra i composti più vecchi e allo stesso tempo più “abusati” nella storia della neuropsichiatria. Dalla scoperta della loro azione sui recettori GABAergici è stato relativamente rapido passare alla successiva ricerca dei composti endogeni in grado di legare gli stessi siti recettoriali. Questa strategia, analoga a quella che portò negli anni ’70 alla scoperta delle endorfine (i ligandi naturali dei recettori per gli oppiodi), ha permesso di caratterizzare le endozepine e, in particolare il DBI, diazepam binding inhibitor, neuropeptidi con funzioni molto più ampie rispetto a quelle della mera stimolazione dei recettori del GABA.

È interessante, per esempio, sottolineare come il DBI, si leghi anche a recettori per le benzodiazepine presenti a livello periferico (PBR). Oggi si sa che tali proteine giocano un ruolo di primo piano nell’importare il colesterolo all’interno dei mitocondri per indurre la sintesi dei neurosteroidi, come l’allopregnanolone, molecole in grado di modificare a loro volta l’attività GABAergica centrale e molte delle funzioni ad essa associate. Questi veri e propri “modulatori endogeni delle emozioni” in un testo del Prof. Biggio, uno dei più eminenti farmacologi Italiani, sono da annoverarsi tra le molecole chiave di questa complessa rete di interazioni tra sistema nervoso centrale e periferia e tra mente e cervello, all’interfaccia tra impatto dell’ambiente e predisposizione genetica.

Lucio Tremolizzo, MD, PhD, neurologo
Università di Milano-Bicocca

Bibliografia

1. Biggio G et al. (2000) Neurosteroidi: i modulatori endogeni delle emozioni. Rendiconti del Seminario della Facoltà di Scienze dell’Università di Cagliari. 70(Suppl.):50-74.
2. Costa E and Guidotti A (1991) Diazepam binding inhibitor (DBI): a peptide with multiple biological actions. Life Sci. 49:325-44.
3. Haller J and Alicki M (2012) Current animal models of anxiety, anxiety disorders, and anxiolytic drugs Curr Opin Psychiatry 25:59-64.
4. Schwartz CE et al. (2010) Structural differences in adult orbital and ventromedial prefrontal cortex predicted by infant temperament at 4 months of age. Arch Gen Psychiatry. 67:78-84.

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